Welcher Titangrad (Grad 1, Grad 2 oder Grad 7) weist in einem pharmazeutischen Reaktor mit 5 % Milchsäure bei 95 Grad die niedrigste Metallionenauslaugungsrate nach 500 Stunden Eintauchen auf?

Milchsäure (CH3CHOHCOOH) in einer Konzentration von 5 % und 95 Grad wird in der pharmazeutischen Fermentation und Bioverarbeitung verwendet. Aus Titanheizgeräten ausgelaugte Metallionen können unerwünschte Reaktionen hervorrufen oder empfindliche Gegenstände verunreinigen. Die Geschwindigkeit, mit der Metallionen (hauptsächlich Titanionen (Ti 4+) und geringe Mengen an Legierungselementen) ausgelaugt werden, hängt von der Stabilität der Passivschicht ab. Klasse 1 weist den gleichmäßigsten und fehlerfreien Passivfilm und die niedrigste Titanauslaugungsrate mit dem niedrigsten Eisengehalt von maximal 0,12 % auf. Grad 2 (0,20-0,30 % Eisen) wird mit der zwei- bis dreifachen Geschwindigkeit ausgelaugt wie Grad 1, da eisenreiche intermetallische Partikel lokalisierte galvanische Zellen bilden. Klasse 7 (0,15 % Palladium) löst sich mit einer mittleren Rate von 1,5–2 Mal so schnell wie Klasse 1, führt jedoch Palladiumionen als Verunreinigung ein, die für einige pharmazeutische Anwendungen möglicherweise nicht akzeptabel ist.

Mechanismus der Auflösung von Titanmetallionen in Milchsäure

Milchsäure ist eine schwach reduzierende Säure, die den passiven Titanfilm langsam auflöst. Lokale galvanische Verbindungen zwischen kathodischen intermetallischen Partikeln (Ti2Fe, palladiumreiche Bereiche) und der anodischen Titanmatrix steuern die Auflösungsgeschwindigkeit. Klasse 1 hat die geringste Menge an eisenreichen Partikeln, was zu dem gleichmäßigsten Passivfilm und der niedrigsten Auflösungsgeschwindigkeit führt. Die Auslaugungsrate ist konstant und vorhersehbar und ermöglicht eine langfristige Prognose der Metallionenanreicherung im Arzneimittel. Bei Grad 2 bilden die eisen{9}reichen Ti2Fe-Partikel mikro-galvanische Zellen, die die lokale Auflösung fördern, was zu einer erhöhten Gesamtauslaugungsrate führt. Bei Grad 7 verringert die Oberflächenanreicherung von Palladium die Auslaugungsrate im Vergleich zu Grad 2, führt aber auch zu einer neuen Metallverunreinigung.

Quantitative Metallionen-Auslaugungsraten nach 500 Stunden Eintauchen

Kontrollierter Test in 5 % Milchsäure bei 95 Grad (pH 2,5, entlüftet) über 500 Stunden. Kumulative Titanionenfreisetzung für verschiedene Titanqualitäten. Titan der Güteklasse 1 hingegen, das typischerweise 0,05–0,08 % Eisen enthält, setzt 0,8–1,2 µg Titan pro Quadratzentimeter frei, oder 1,6–2,4 Teile pro Milliarde in 1 Liter Lösung pro Quadratzentimeter Oberfläche. Es wurde keine Eisenfreisetzung aus Grad 1 festgestellt. Titan der Güteklasse 2 mit einem durchschnittlichen Eisenanteil von 0,20 % setzt 2,0–3,5 µg/cm² Titan und 0,1–0,3 µg/cm² Eisen frei, oder eine Titanauslaugungsrate, die zwei- bis dreimal so hoch ist wie die der Güteklasse 1. Typische Freisetzungsraten von Titan und Palladium aus Titan der Güteklasse 7 mit 0,15 Prozent Palladium und 0,20 Prozent Eisen betragen 1,2 bis 2,0 µg/cm² Titan und 0,05 bis 0,10 ug/cm² Palladium. Die Titanlegierung der Güteklasse 12 mit 0,3 % Molybdän und 0,8 % Nickel setzte 1,5–2,5 µg/cm 2 Titan und 0,2–0,5 µg/cm 2 kombiniertes Molybdän und Nickel frei. Titanlegierungen der Güteklasse 12 sind aufgrund der Toxizität von Nickel und Molybdän nicht für pharmazeutische Anwendungen geeignet.

Einfluss der Milchsäurekonzentration und -temperatur auf die Auslaugungsraten

Die Auslaugungsrate steigt bei allen Qualitäten mit der Säurekonzentration und der Temperatur. In 2 % Milchsäure bei 80 Grad setzt Grad 1 500 Stunden lang 0,5–0,8 µg/cm² frei, Grad 2 setzt 1,2–1,8 µg/cm² frei und Grad 7 setzt 0,8–1,2 µg/cm² frei. Grad 1 setzt 0,8–1,2 µg/cm^2 frei, Grad 2 setzt 2,0–3,5 µg/cm^2 frei und Grad 7 setzt 1,2–2,0 µg/cm^2 bei 5 % Milchsäure und 95 Grad frei. Grad 1 setzt 1,5–2,5 µg/cm2 frei, Grad 2 setzt 4,0–6,0 µg/cm2 frei und Grad 7 setzt 2,5–4,0 µg/cm2 bei 10 % Milchsäure und 95 Grad frei. Grad 1 setzt bei 5 % Milchsäure bei 110 Grad unter Druck 2,0–3,0 µg/cm2 frei, Grad 2 setzt 5,0–8,0 µg/cm2 frei und Grad 7 setzt 3,0–5,0 µg/cm2 frei. Die Aktivierungsenergie für die Auslaugung beträgt für alle Klassen etwa 50 kJ/mol, was den gleichen grundlegenden Auflösungsmechanismus impliziert.

Leitfaden zur Auswahl von Titansorten für pharmazeutische Milchsäuredienstleistungen

Die folgende Tabelle gibt einige Hinweise zur Auswahl der Titanqualität basierend auf den zulässigen Metallionenbeschränkungen im pharmazeutischen Produkt und der Empfindlichkeit des Herstellungsprozesses.

Maximal zulässiges Titan im Produkt (ppb/Jahr) Maximal zulässige andere Metalle (ppb) Empfohlener Grad Erwartete Ti-Freisetzung (µg/cm2/Jahr) Erforderliche Oberflächenbeschaffenheit<5 <0.5 for Fe, Pd, Ni, Mo Grade 1 (high purity) 5–10 Electropolished 5–15 <1 for Fe Grade 1 10–15 Pickled 15–30 <5 for Fe Grade 2, pickled surface 15–25 Pickled
30–50 <10 for Fe Grade 2 (standard) 25–40 As-drawn >50 (nicht-kritisch) Keine Beschränkung, Klasse 2 oder Klasse 7 40–80. Jede Technik, die über die Auswahl der Sorte und der Oberflächenbeschaffenheit hinausgeht

Die Oberflächenbeschaffenheit des Rohrs hat einen wichtigen Einfluss auf die Metallionenauswaschung. Elektropolierte Oberflächen (Ra < 0,3 µm) reduzieren die Auslaugungsraten bei allen Qualitäten um 30–50 %, da die Eisenverunreinigungen an der Oberfläche entfernt und die Oberfläche reduziert werden. Bei gebeizten Oberflächen mit einem Ra von 0,6 bis 0,8 µm werden die Auslaugungsraten im Vergleich zu den gezogenen Oberflächen um 20 bis 30 % verringert. Die Wandstärke hat keinen Einfluss auf die Auslaugungsrate pro Flächeneinheit, beeinflusst aber die gesamte Metallfreisetzung im Laufe der Zeit. Die Auslaugungsrate nimmt mit der Zeit ab, wenn sich der Passivfilm stabilisiert, und nach 1000 Stunden ist die Rate typischerweise etwa 30 -50 % niedriger als der anfängliche Durchschnitt über 500 Stunden. Alle Qualitäten, die 2 Stunden lang in 20 % Salpetersäure bei 50 Grad vorpassiviert wurden, zeigen eine Reduzierung der anfänglichen Auslaugungsraten um 50–70 %.

Eine fundierte Spezifikation

Für eine Titanheizung in einem pharmazeutischen Reaktor mit 5 % Milchsäure bei 95 Grad sollte Titan der Güteklasse 1 für Waren mit strengen Metallionengrenzwerten unter 10 ppb Titan im Endprodukt ausgewählt werden. Für weniger anspruchsvolle Anwendungen eignet sich Güteklasse 2 mit elektropolierter Oberfläche. Die Oberflächenbeschaffenheit muss auf Ra < 0,3 µm elektropoliert und 2 Stunden lang in 20 % Salpetersäure bei 50 Grad passiviert werden. Fordern Sie einen Nachweis an, dass der Eisengehalt weniger als 0,08 % für Grad 1 oder weniger als 0,15 % für Grad 2 beträgt. Wenn Grad 7 verwendet wird, führen Sie bei der Inbetriebnahme einen 168-stündigen Auslaugungstest in 5 % Milchsäure bei 95 Grad durch und bewerten Sie die Lösung auf Titan, Eisen und Palladium. Akzeptable Werte sind Ti < 5 µg/cm2 und Fe < 0,5 µg/cm2. Der Ingenieur wählt Grad 1 gegenüber Grad 2 oder Grad 7, um die niedrigste Metallionenauslaugungsrate für den Einsatz in der Pharmaindustrie mit heißer Milchsäure zu erreichen.